Es war eigentlich nur ein Routineflug: Die gefährlichsten und gefürchtetsten Schwerverbrecher Amerikas sollen mit einem Transporter-Flugzeug in ein neues Hochsicherheitsgefängnis verlegt werden – schnell, unauffällig, sicher. Nur zufällig befindet sich Cameron Poe (NICOLAS CAGE) mit an Bord, ein hochdekorierter Soldat und liebender Ehemann, der vor acht Jahren einen Mann tötete, um seine schwangere Frau zu verteidigen. Am Zielort soll er freigelassen werden und endlich mit seiner Frau und seiner kleinen Tochter, die er nie kennengelernt hat, deren achten Geburtstag feiern. Er hat Pech, denn an Bord findet er sich inmitten einer präzise geplanten, eiskalt durchgeführten Flugzeugentführung. Der U.S.-Marshal Vince Larkin (JOHN CUSACK) versucht verzweifelt, die brutalen Verbrecher zum Aufgeben zu bringen und andererseits seine Vorgesetzten davon abzuhalten, Cameron Poe und die Insassen der CON AIR einfach in die Luft zu sprengen. Beide, Vince Larkin am Boden und Cameron Poe an Bord, tun alles, um die Killer unter der kompromißlosen Führung von Cyrus "The Virus" Grissom (JOHN MALKOVICH) zu stoppen, als das angeschlagene Flugzeug auf Las Vegas zusteuert...