Der junge US-Geheimagent Matt Weston (Ryan Reynolds) wurde engagiert, um in einem Safe House in Kapstadt (Südafrika) auf den gefassten Schwerkriminellen Tobin Frost (Denzel Washington) Acht zu geben, der als Ex-Agent die CIA hintergangen hat. Doch eine Gruppe Bösewichter hat es auf Frost abgesehen und wünscht sich nichts sehnlicher als dessen Tod. Als sie den eigentlich geheimen CIA-Unterschlupf zerstören, muss Weston den Verbrecher an einen anderen sicheren Ort bringen und dafür mit ihm kooperieren. Doch woher wussten die Terroristen, wo sich das Safe House befindet? Vieles deutet daraufhin, dass es in den Reihen der CIA eine undichte Stellte gibt.
